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对话晶泰科技CEO马健:AlphaFold2之后,AI能否突破制药瓶颈?丨锋谈

本文作者:李雨晨 2021-04-20 14:46
导语:AI制药,正在成为医疗AI行业的下一个蓝海。

AI制药正在一步步兑现行业对它的期待。

据统计,制药公司研发一款新药平均需要花费26亿美元,以及长达10年的研发时间,即使成功进入临床试验阶段,药物研发的失败率仍然高达90%以上。

目前,全球用AI来辅助药物研发的公司已经超过200余家。尤其是AlphaFold2的横空出世,让非医药出身领域的百度、腾讯、华为、字节跳动等科技巨头也纷纷布局AI医药领域。

与此同时,一些较早期就专注深耕AI新药研发的企业,已经用实际成果印证AI的潜力。

2014年,晶泰科技创立于麻省理工校园,以计算驱动创新,解决药物临床前研究中的效率与成功率问题。公司将量子物理、人工智能与超大规模云计算相结合,实现对小分子药物重要特性的快速、准确预测,在药物发现、设计和药物固相筛选等领域拥有多项技术。

近年来,晶泰科技陆续与多家药企以及生物科技公司实现合作。

去年,晶泰科技获得C轮3亿美元的融资。4月,晶泰科技宣布与希格生科的肺癌新靶点药物发现合作中, 利用AI算法与疾病模型的验证与反馈,两家公司仅用半年多就获得了全新靶向药的PCC(临床前候选),标志着AI制药全新的突破。

当下,AI新药研发是否会成为下一个创业的热门赛道?AI在新药领域是否真的前景无限?借此机会,雷锋网与晶泰科技CEO马健进行了一次对话。

对话晶泰科技CEO马健:AlphaFold2之后,AI能否突破制药瓶颈?丨锋谈

以下为对话实录,雷锋网做了不改变原意的编辑和整理

雷锋网:从2020年开始,AI药物研发的行业热度升高,下半年接连出现多个融资事件,背后的原因有哪些?是否意味着其已经成为新的投资和创业风口?

马健:2020年的资本市场里,生物医药行业的热度非常高。

我之前看到的一个数据是,2020年一、二级市场总体的募资规模是2087亿,这个数量相当于2018年、19年的总和。这其中有多重政策因素的推动。

中国的创新药,从2015、16年开始起航,其次是2018年的港交所引入18A章,对尚未盈利的生物医药公司敞开大门。两年来,借助于港股市场的政策优势,和国家对生物医药产业的重点支持,未盈利生物药企得到了前所未有的关注。2019年7月,科创板正式开市。

打通一二级资本市场后,生物医药行业形成了很好的流通机制。从细分赛道来看,AI药物研发是中国创新药一个很重要的主题。

此外,从一致性评价开始,到2018年的带量采购。仿制药的利润空间受到了很多的挤压,大量的仿制药企面临转型的巨大压力,寻找获得创新药研发的外部加持。

所以,中国生物医药的发展和战略转型不是一个单纯的口号,是上到政策、中到市场,进而体现在整个行业的大势所趋。

过去几年,中国的创新药还是快速跟进式的药物发现——fast-follow-on新药。但是,结合全球市场的竞争格局,我们必须做到 First-in-class(首创新药)。只有往“首创新药”的方向走,才能够在未来的5到10年,让中国的生物科技企业真正具备市场竞争力,现在行业已经非常清晰地认识到了这一点。

AI药物研发面向的是药物研究整体效率和成功率的优化,尤其是面向源头创新阶段,AI是一个非常重要的新手段,也是中国药企“弯道超车“的重要伙伴。所以,AI制药风口背后,是中国医药产业转型升级的强劲东风,也是中国药物研发领域巨大发展空间的体现。

雷锋网:是什么契机让你创办这家公司?2020年月,晶泰科技也获得了C轮3亿美元融资,能否谈谈当时创办晶泰科技时印象深刻的事情。

马健:回头看来,晶泰科技的创办是“天时、地利、人和”。

2014年我们在波士顿组建团队时,正是国内双创大潮最热火朝天的时候,而中国的生物医药又经历了一个非常重要的节点——2014到2015年,我们看到仿制药一致性评价开始启动,中国医药行业进入一个新的周期。

晶泰科技的成立,可以说是踩中了一个行业发展的好节点。

而在技术层面,AI算法、计算化学等技术的发展,也在刷新行业的高度。

2018年,我们与辉瑞制药签订战略研发合作,为他们提供商业化的AI服务。我们融合量子物理与人工智能,建立小分子药物模拟算法平台,提高算法的精确度和适用广泛度,让更多的预测可以在药物发现中得到使用落地。

在此之后,我们将底层技术的应用领域从研究晶体结构拓展至药物发现、药物设计,向药物研发的源头推进,其实也是推动了AI药物研发行业的整体进步,并在很多客户合作中证明了整个平台的价值。所以,去年的融资也是对晶泰科技的一种肯定。

雷锋网:晶泰科技的技术亮点和业务构成有哪些?

马健:一开始,晶泰科技是以量子物理、量子化学为根基,从微观世界的物理模型开始,来构造一个很底层、但是具备很高拓展性的核心研究能力。

以这一核心能力为原点,让我们可以从原子、电子层面,对药物分子的表现和与靶点蛋白质之间相互作用,实现非常高精度的描述、模拟,这就是晶泰科技量子物理计算方法的本质。

因此,从这些技术基础出发,晶泰科技主要是从计算的角度为药物研究提供一套全新的基础设施,尤其在数字化和智能化两方面进行技术创新和贡献。

我们的主要业务在两个方面,一个是在药物的开发环节,通过对药物的晶型和盐型、水合物等固体形态的准确预测减少药物开发实验探索的成本。比如说,晶型预测。

小分子药物必须通过系统的固态研究,普遍是通过实验筛选完成。在有限的时间内,利用有限的原料药筛选出最佳药用晶型是一项很有挑战的实验工作。

针对不同的体系复杂度,固态实验需要少则几个月、多则一年以上的研发周期,还面临转晶、临床期间更换申报晶型、上市后晶型专利被挑战的风险。晶泰科技结合量子化学、人工智能和云计算技术,从底层构建了一个高性能晶型预测平台。

基于前沿的算法和庞大的计算资源支持,快速、高精度的晶型预测技术可以在2~3周内确认潜在的药物晶型,并给出晶型在生产、存储的自然温度区间内的热力学稳定性排位。

精确预测与实验筛选相结合,可以帮助药企快速判断实验筛选是否充分,判断筛选出的晶体粉末的纯度,准确判断实验晶型的稳定性风险,锁定最优晶型,这就能够有效加速研究和决策过程,大幅降低固体形态在后期应用的风险。

如今,晶泰科技的固态研究算法已经成为我们的“拳头产品“,被越来越多的国内外药企青睐,速度、准确度远远走在学界与工业界的前沿。并提供全套的晶型实验、MicroED晶体结构确认和结晶工艺开发服务。

另外一类业务是在药物发现环节。

以小分子药物为例,我们目前拥有化学空间全覆盖的药物分子通用力场、高精度药物活性预测、目标导向的人工智能分子结构生成、针对性优化的药物性质评估模型等一系列核心技术,覆盖靶点发现后到临床试验前的全部研发步骤,提供包括苗头化合物筛选、先导化合物产生、先导化合物优化在内的多项服务。

我举一个例子。

先导化合物优化(Lead Optimization)是新药研发活动中极其重要的一个阶段,也是一个复杂的多变量优化的过程。这个阶段通过对先导化合物化学结构的修饰,在保持其生物活性的前提下,进一步改善分子的选择性、物理化学性质、药代动力学和毒理学性质,最终优化得到一个安全有效、具有开发价值的临床前候选药物(Pre-clinical candidate,PCC)。

不论是me-too, me-better类新药,或者是first-in-class类新药,其研发过程一般都需要耗费大量的资源和时间,因此非常有必要引入高效的优化方法。

我们的算法平台可以针对指定的靶点,生成结构新颖的分子骨架,准确预测新分子的理化性质及成药性质,尤其是与靶点的结合活性。这样可以充分利用AI的创造力,发现远超过人类认知的潜力分子。

雷锋网:AI可以在制药的多个流程中实现应用:靶点发现、化合物筛选、化合物合成、优化临床实验设计等等。目前,从AI在新药研发领域的整体应用看,主要集中在靶点发现阶段,即主要集中在新药研发早期,而化合物合成、化合物筛选、晶型预测等环节的企业数量较少。出现这种现象的原因是什么?技术难度还是其他?

马健:从我们看到的行业情况来看,大部分企业还是在化合物发现阶段,而基于AI技术的靶点发现还比较早期,在临床部分也有很多活跃的想法。但是,药物研发的不同阶段,其数据的来源、数量和质量都不太一样。

因此,所谓的AI药物研发,还是一个以数据驱动为主的状态。在一些领域,实验数据的采集条件差别很大,数据质量参差不齐,或者数据不平衡,负样本——也就是失败结果的数据难以获得,这都会限制AI在这个领域的发展和应用。

晶泰科技的物理思维接入,让我们可以更好地描述问题、让算法更高效地利用数据,包括高精度计算产生的自有数据。

同时,我们的实验室可以提供快速的反馈,形成闭环,也帮助晶泰科技在这些研发瓶颈领域,特别是数据难以获得的领域实现突破,提高我们的研发效率和算法精度。

雷锋网:这几年来,AI在医疗领域应用最为成熟的赛道是医学影像。但与此同时,同质化的现象也比较严重。“同质化”的现象会不会在AI药物研发领域出现?

马健:同质化的现象不太会在这个领域出现。这是因为AI制药有非常多的细分切入点,每家公司的技术都有特色和差异化空间。

AI药物研发和AI医学影像面对的是两类问题。

药物研发评估维度更多、优化目标更复杂。一个药物分子从无到有,从基本的物理、化学性质,到人体内的药学表现,不同的靶点和适应症,还有不同的研发路径、开发策略、临床方案等等,而每一个维度都涉及不同的需求和相应的研究挑战。

而且药物研究的时间周期显著更长,横跨几十个学科领域。这意味着在细分领域中有更丰富的机会,而复杂的疾病领域也给这些AI制药企业宽广的施展空间。

晶泰科技选择的是全链条覆盖的AI研发策略,在药物发现的早期就从多个关键维度筛选、优化候选分子,从而实现更高的研发效率和成功率。

雷锋网:既然AI制药公司的关注点如此分散,从另一个角度来说,是不是很难出现“头部玩家”?

马健:AI制药行业现在还没有完全中心化。

举个例子,现在生物的CDMO已经是比较中心化的了。但是AI药物研发作为一个新兴领域,目前我觉得还没有形成一个特别强的中心化趋势,某一家不太可能把所有的技术全部都涵盖。

AI制药行业的市场天花板非常高,大家都还处在一个高速增长的过程中,距离市场饱和还很遥远。前段时间我们在公司年会上还提到,现在已知的疾病数量与已经通过药监局审批的药物之间,仍然存在非常大的差异。而反观现状,很多新药研发都是同一赛道药企扎堆,大家都在做同样的事情,千军万马独木桥,比谁先上市。

因此,在这个离饱和非常远、创新效率仍然较低的市场里,AI能够用更高的效率、更快的速度发现更多的新药。那么,它可以承载的市场还是非常大。

从晶泰科技的角度说,我们拥有一个可扩展的云端创新平台。如果有足够的计算资源,我们希望把它最大的潜力发挥出来。基于目前的计算能力,我们可以同时支持几十个新药研发的项目。

雷锋网:你们在选一个研发方向时的标准是什么?现在有哪些比较好的项目案例?

马健:从我们自身的平台和算法开发的角度来说,晶泰科技一直聚焦于药物研发中的核心环节,和那些最明显的瓶颈问题。

不论是最初的晶型研究,还是后来的晶泰药物分子通用力场、AI分子生成算法,在我们眼中,是否值得做,比问题的难易更重要。

特别是随着我们与药企合作的深入,包括与辉瑞、阿斯利康等创新龙头有联合的研究项目和论文发表,我们有机会从一线研发科学家处直接掌握他们的痛点,找到那些晶泰科技凭借量子物理、AI领域的优势,更有机会获得领先成果的突破口。

在外部合作方面,我们挑选的客户、也是研发伙伴,主要集中在几个领域。

一是具有创新性的先锋生物科技公司,我们已经宣布的合作中,包括思路迪、新格元、青煜医药、希格生科、还有PhoreMost等等。

我们期待这些新技术的强强联合可以为更多具有挑战性、缺少治疗选择的疾病领域带来突破性的新药。

此外,辉瑞等实力创新药企,以及转型中的仿制药企,也是我们很看重的合作伙伴。

晶泰科技的算法与药企所拥有的数据结合,可以更大限度地发挥AI的真正实力。我们也有一些合作是与学界研究组、顶尖生物学家进行的。

我们希望数字化、智能化的领先算法,可以帮助科学家将前沿的科研结果更快实现转化,探索新的研究方法和道路。

雷锋网(公众号:雷锋网):除了创业公司,2013-2018年间, 国际药企AI相关的商业运作(如并购,合作,自我研发等)总共达到了170宗,几乎每个国际药企都至少和一家AI企业有合作。辉瑞,葛兰素史克和诺华等制药公司也在内部建立了大量的AI研究团队,利用AI进行临床管线的早期开发。药厂的这些举动,是否会对创业公司的发展产生冲击?

马健:我认为之所以会有这样的现象,是因为大家都认识到这个问题非常重要。

首先,过去很多年,在药企内部就已经很广泛地研究和推进data mining(数据挖掘)。药企内部本身就对技术非常重视。

其次,从创新角度来说。很多突破性的创新活动是来自创业型公司,不是大型企业内部。像晶泰科技这样的企业,比一个大公司的内部更有机会针对一个特定的技术问题,组建一支跨越科学、药学、算法、工程等多个学科领域的团队重点突击,摆脱传统的思维模式,从而获得突破性的思路和成果。

第三,药企毕竟不是一个服务型机构,更多的研究是面向内部体系,而晶泰科技有几十家客户,可以同时跟三、四十家不同的企业横跨多个疾病领域去合作、孵化很多管线。从项目的数量多样性上讲,与我们也是不太一样。因此,单纯从合作数量、应用范围上来看,AI药物研发公司的覆盖面还是非常广的。

雷锋网:国外AI药物研发公司,似乎均比国内公司的进程更快。例如,Atomwise、BenevolentAI、Exscientia。Exscientia2012年就在英国牛津成立,进行药物设计全自动化。相反,国内在近两年才迎来创业和项目的集中“爆发”,这其中的差距主要由哪些因素导致?

马健:我觉得大家真的是各有特色。一个公司的活动离不开市场,市场决定了很多公司的商业形态。同时,也离不开所在地区的经济和技术的发展环境。因此,中外药物研发企业有很多差别。

从AI技术来看,我认为大家没有太大差距。

但是,中国有工程师红利、科学家红利、新兴市场的需求,这些能够给我们带来差异化。而海外的AI创业公司,他们的优势在于欧美大型药企的合作更加直接。

我觉得,目前中国和欧美AI公司难分伯仲,没有产生特别大的差距。

雷锋网:现在国内的绝大多数AI药研公司处于相对早期的阶段。2021年,AI新药研发公司想要进一步获得融资,需要做好哪些事情?从资本角度来看,他们更愿意投哪一类的公司?

马健:AI制药领域的热度有目共睹,企业首轮融资的额度也是水涨船高。

一些投资人和创业者都容易对这类新兴领域和高成长性的技术产生FOMO (Fear of missing out) 心理,相信未来,AI制药这一赛道上的创新企业和投资人会越来越多。

这些企业在融资中很重要的一点是选择真正有实力陪伴他们成长的投资人,因为药物研发过程是漫长的,要自证AI算法是否真的能在细分领域带来价值,需要投资人的耐心等待和长期支持。

当然,随着融资轮次的推进,在创始人身上的压力也会越来越大。能否真的实现融资宣传时描绘的蓝图,在药物研发中带来让药企认可的切实价值,找到差异化的突破点,也是企业必须面对的考验,也是市场自然的优胜劣汰。

我们希望看到更多优秀的、有技术特色的AI 制药公司出现,让智能化的解决方案渗透到更多的研究领域和研发步骤。

我相信这是中国医药创加速崛起的重要机会。雷锋网

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